Αντιιϊκά φάρμακα και θεραπεία ασθενών με λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2

(σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων) 14 Μαρτίου 2020

  Εισαγωγή

Εξαιτίας της δυναμικής εξάπλωσης του νέου κορωνοϊού SARS-CoV-2 παγκόσμια και της μη διάθεσης ειδικού εμβολίου, εκτός από τα μέτρα πρόληψης, δίνεται έμφαση παγκόσμια στην έρευνα με σκοπό την ανακάλυψη νέων και ασφαλών αντιιϊκών φαρμάκων. Στόχοι της χρήσης αντιιϊκών είναι:

• Η θεραπεία των ασθενών

•  Η βέλτιστη χρήση των αντιιϊκών βάσει επιστημονικά τεκμηριωμένων οδηγιών

• Ο περιορισμός της διασποράς του νέου κορωνοϊού SARS-CoV-2

Επιστημονικά δεδομένα για τη χρήση αντιιϊκών κατά του νέου κορωνοϊού SARS-CoV-2

Η διεθνής βιβλιογραφία για τη χρήση αντιιϊκών κατά του νέου ιού είναι πολύ περιορισμένη και προέρχεται σχεδόν αποκλειστικά από την Κίνα. In vitro και in vivo μελέτες υποδεικνύουν ενδεχόμενη θεραπευτική δραστικότητα ορισμένων φαρμακευτικών ουσιών έναντι κορωνοϊών, που μοιάζουν με το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2. Ωστόσο προς το παρόν, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες σε ανθρώπους με χρήση ομάδας ελέγχου, που να υποστηρίζουν τη χορήγηση οποιουδήποτε φαρμάκου σε ασθενείς με ύποπτη ή επιβεβαιωμένη λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2. Σύμφωνα με την 6η έκδοση των Κατευθυντήριων Οδηγιών της Εθνικής Επιτροπής Υγείας της Κίνας, για την εμπειρική θεραπεία του COVID-19 συστήνονται τα εξής αντιιϊκά: ιντερφερόνη α (IFN-α) υπό μορφή εισπνοών, lopinavir/ritonavir, φωσφορική χλωροκίνη, ριμπαβιρίνη και arbidol (ευρέως φάσματος αντιιϊκό).

Φάσμα κλινικών συνδρόμων του νέου κορωνοϊού SARS-CoV-2

Ο νέος κορωνοϊός SARS-CoV-2 προκαλεί ένα ευρύ φάσμα κλινικών συνδρόμων. Συγκεκριμένα η λοίμωξη με το νέο ιό, συνδέεται με τα εξής κλινικά σύνδρομα:

• μη επιπεπλεγμένη νόσος ανώτερου αναπνευστικού

• ήπια πνευμονία

• σοβαρή πνευμονία

• Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας [Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)]

• σήψη

• σηπτικό shock

Διαφορική διάγνωση της λοίμωξης από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει άλλες ιογενείς πνευμονίες, όπως πνευμονίες από ιούς γρίπης, παραγρίπης, αδενοϊούς, αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, ρινοϊούς και ανθρώπινο μεταπνευμοϊό (human metapneumovirus). Επίσης περιλαμβάνει τις πνευμονίες από μυκόπλασμα, χλαμύδια καθώς και τη βακτηριακή πνευμονία. Τέλος στα μη λοιμώδη αίτια περιλαμβάνονται η αγγειίτιδα, η δερματομυοσίτιδα και άλλες μη λοιμώδεις πνευμονίες (organising pneumonia).

Οδηγίες για τη θεραπεία ασθενών με λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2

Ακολουθούν οδηγίες για τη θεραπεία ασθενών με λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό ανάλογα με το κλινικό σύνδρομο και τη βαρύτητα της λοίμωξης. Οι οδηγίες βασίζονται στις οδηγίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, και μπορεί να αναθεωρηθούν, καθώς νέα γνώση προστίθεται καθημερινά.

1. Θεραπεία στην κοινότητα, σε ασθενείς με μη επιπεπλεγμένη λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2

• Συμπτωματική αγωγή (επαρκής ενυδάτωση, χορήγηση αντιπυρετικών κ.λ.π.)

• Συνεχής ιατρική παρακολούθηση, για την έγκαιρη αντιμετώπιση ενδεχόμενων επιπλοκών

2. Θεραπεία νοσηλευόμενων ασθενών με σοβαρή λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό (σοβαρή πνευμονία, ARDS, σήψη, σηπτικό shock)

Πρώιμη υποστηρικτική θεραπεία και παρακολούθηση:

• Χορήγηση άμεσα συμπληρωματικής θεραπείας με Ο2, σε ασθενείς με Σοβαρή Οξεία Αναπνευστική Λοίμωξη [Severe Acute Respiratory Infection (SARI)] και αναπνευστική δυσχέρεια, υποξυγοναιμία ή shock

• Συντηρητική χορήγηση υγρών σε ασθενείς με SARI, όταν δεν υπάρχουν ενδείξεις shock

• Εμπειρική χορήγηση αντιμικροβιακών για τη θεραπεία πιθανών βακτηριακών παθογόνων, που προκαλούν SARI. Χορήγηση αντιμικροβιακών εντός 1 ώρας από την αρχική εκτίμηση του ασθενούς, όταν συνυπάρχει σήψη

• Αποφυγή χορήγησης κορτικοειδών συστηματικά, για τη θεραπεία ιογενούς πνευμονίας ή ARDS, παρά μόνο εάν ενδείκνυνται για κάποιο άλλο λόγο

• Στενή παρακολούθηση ασθενών με SARI, για σημεία κλινικής επιδείνωσης, όπως είναι η ταχέως εξελισσόμενη αναπνευστική ανεπάρκεια και σήψη, και άμεση εφαρμογή παρεμβάσεων υποστηρικτικής φροντίδας

• Έγκαιρη αναγνώριση των υποκείμενων καταστάσεων ή νοσημάτων, που προκαλούν συννοσηρότητα στους ασθενείς, ώστε να εξατομικεύεται η διαχείριση του ασθενή σε κρίσιμη κατάσταση, και να γίνεται εκτίμηση της πρόγνωσης. Απαραίτητη η άμεση επικοινωνία με τον ασθενή / οικογένεια του.

Όσον αφορά στη διαχείριση της υποξαιμικής αναπνευστικής ανεπάρκειας και του ARDS, ισχύουν τα εξής:

• Αναγνώριση της σοβαρής υποξαιμικής αναπνευστικής ανεπάρκειας, όταν σε κάποιο ασθενή με αναπνευστική δυσχέρεια αποτυγχάνει η συνήθης θεραπεία με Ο2

• Η παροχή υψηλής ροής ρινικού Ο2 (HFNO) ή ο μη επεμβατικός αερισμός (NIV), θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε επιλεγμένους ασθενείς με υποξαιμική αναπνευστική ανεπάρκεια. Ο κίνδυνος θεραπευτικής αποτυχίας ήταν υψηλός σε ασθενείς με λοίμωξη με τον ιό MERS που αντιμετωπίστηκαν με NIV, και οι ασθενείς που θεραπεύτηκαν με HFNO ή NIV, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για το ενδεχόμενο κλινικής επιδείνωσης

•  Η ενδοτραχειακή διασωλήνωση θα πρέπει να διενεργείται από κάποιο εκπαιδευμένο και έμπειρο ιατρό, ο οποίος πρέπει να εφαρμόζει προφυλάξεις για αερογενή μετάδοση

Eφαρμογή μηχανικού αερισμού, που χρησιμοποιεί χαμηλότερους αναπνεόμενους όγκους (4-8ml/kg προβλεπόμενου σωματικού βάρους, PBW) και χαμηλότερες εισπνευστικές πιέσεις (πίεση <30cm H2O)

• Σε ασθενείς με μέτριο ή σοβαρό ARDS (P:F ratio <20kPa), συνιστάται ο αερισμός σε πρηνή θέση για >12 ώρες την ημέρα

• Συντηρητική χορήγηση υγρών σε ασθενείς με ARDS, χωρίς ιστική υποαιμάτωση

• Σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας ή σοβαρό ARDS, συνιστάται γενικά υψηλότερη PEEP

• Σε ασθενείς με μέτριας βαρύτητας ή σοβαρό ARDS (PaO2/FiO2<150), δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται συστηματικά νευρομυικός αποκλεισμός με συνεχή έγχυση

• Σε περιβάλλον με εμπειρία στην εξωσωματική υποστήριξη της ζωής, σκεφτείτε την παραπομπή ασθενών με ανθεκτική υποξαιμία, παρά τον προστατευτικό για τον πνεύμονα αερισμό

• Αποφυγή της αποσύνδεσης του ασθενούς από τον αναπνευστήρα, το οποίο οδηγεί σε απώλεια PEEP και ατελεκτασία. Χρήση ενδοαυλικών καθετήρων για αναρρόφηση αναπνευστικού και απόφραξη με λαβίδα του ενδοτραχειακού σωλήνα, όταν χρειάζεται αποσύνδεση (Για παράδειγμα, κατά τη μεταφορά σε φορητό αναπνευστήρα).

Όσον αφορά στη διαχείριση του σηπτικού shock, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα εξής:

• Αναγνώριση του σηπτικού shock στους ενήλικες, όταν η λοίμωξη είναι ύποπτη ή επιβεβαιωμένη και χρειάζονται αγγειοδραστικά ή αγγειοσυσπαστικά για τη διατήρηση της μέσης αρτηριακής πίεσης ≥ 65mmHg και το γαλακτικό οξύ είναι ≥2 mmol/L, απουσία υποογκαιμίας

• Στην ανάνηψη από το σηπτικό shock στους ενήλικες, χορήγηση τουλάχιστον 30ml/kg ισότονου κρυσταλλοειδούς διαλύματος, την 1η ώρα. Στην ανάνηψη από το σηπτικό shock στα παιδιά, χορήγηση 20ml/kg ταχέως, bolus και έως 40-60ml/kg εντός της 1ης ώρας

• Για ανάνηψη, προτιμώνται κρυσταλλοειδή, ισορροπημένα κρυσταλλοειδή και αλβουμίνη (όταν απαιτούνται μεγάλες ποσότητες κρυσταλλοειδών) και αποφεύγουμε τη χρήση ζελατινών και κολλοειδών.

• Η ανάνηψη με χορήγηση υγρών, μπορεί να οδηγήσει σε υπερφόρτωση με μεγάλο όγκο υγρών, συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής ανεπάρκειας. Εάν δεν υπάρξει ανταπόκριση στην αναπλήρωση υγρών και εμφανιστούν σημεία υπερφόρτωσης από χορήγηση υγρών (όπως διάταση σφαγιτίδων, ανάλογα ακροαστικά ευρήματα στην ακρόαση των πνευμόνων, εικόνα πνευμονικού οιδήματος απεικονιστικά ή ηπατομεγαλία στα παιδιά), τότε μειώστε ή διακόψτε τη χορήγηση υγρών. Αυτό το βήμα είναι εξαιρετικά σημαντικό, όταν δεν είναι διαθέσιμος ο μηχανικός αερισμός.

• Χορήγηση αγγειοσυσπαστικών όταν το shock επιμένει, κατά τη διάρκεια ή μετά την προσπάθεια ανάνηψης με υγρά. Ο στόχος της αρχικής μέσης αρτηριακής πίεσης είναι ≥ 65mmHg στους ενήλικες και τιμές προσαρμοσμένες στην ηλικία, όσον αφορά στα παιδιά

• Εάν επιμένουν τα σημεία της υποάρδευσης και καρδιακής δυσλειτουργίας παρά την επίτευξη του στόχου της MAP, με υγρά και αγγειοσυσπαστικά, σκεφτείτε τη χρήση ενός ινότροπου, όπως είναι η δοβουταμίνη.

Ειδική φαρμακευτική (αντιιϊκή) θεραπεία

Τονίζεται ότι δεν υπάρχει αποδεδειγμένα αποτελεσματική θεραπεία για τη λοίμωξη από το νέο κορωνοϊό SARS-CoV-2COVID-19 ούτε επαρκή κλινικά δεδομένα για προτίμηση ενός έναντι άλλου φαρμάκου σε μέτρια ή σοβαρή νόσηση με ή χωρίς ARDS. Οι οδηγίες θα αλλάζουν αναλόγως των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών που ευρίσκονται σε εξέλιξη και των μελετών βασικής έρευνας για την ανοσιακή απάντηση στα διαφορετικά στάδια της νόσου

Τα προτεινόμενα φάρμακα, αναλόγως και της διαθεσιμότητας στη χώρα, είναι:

Α1. Φωσφορική Χλωροκίνη (σκεύασμα Aralen). Δρα 1. μέσω αναστολής οξίνισης και αύξησης του pH του ενδοσώματος, συντελώντας στην αναστολή σύντηξης ιού/κυττάρου και 2. μέσω αναστολής γλυκοζυλίωσης κυτταρικών υποδοχέων του ιού. Εμφανίζει ευρέος φάσματος αντιιϊκή καθώς και αντιφλεγμονώδη δράση. Η προτεινόμενη δοσολογία από Eπιτροπή Eιδικών στην Κίνα είναι 500 mg ανά 12ωρο για 7 ημέρες. Με βάση αναφορές από την Κίνα, η χρήση του φαρμάκου συνοδεύτηκε από μεγαλύτερη πτώση του πυρετού, βελτίωση βλαβών στην αξονική τομογραφία και συνδυάστηκε με γρηγορότερη ανάρρωση και μεγαλύτερα ποσοστά αρνητικοποίησης του ιικού φορτίου, χωρίς σημαντικές παρενέργειες.

Α2. Εναλλακτικά μπορεί να χορηγηθεί Θειική Υδροξυχλωροκίνη (σκεύασμα Plaquenil) σε δοσολογία 400 mg ανά 24ωρο με φαγητό ή γάλα για 5 ημέρες.

Χρειάζεται προσοχή στις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις (βλ. Πίνακα 1), καθώς τα δύο φάρμακα, τα οποία είναι δομικά παρόμοια, έχουν περίπλοκο μεταβολισμό, συγκεντρώνονται σε ιστούς και ιδιαίτερα σε περιοχές πλούσιες σε μελανίνη, αλληλοεπιδρούν με πολλά άλλα συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα, έχουν μεγάλο χρόνο ημιζωής, ενώ υπάρχουν σχετικά λιγότερα στοιχεία για τη χρήση τους σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, με ή χωρίς χρόνιες συν-νοσηρότητες. Πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε άτομα με έλλειψη του ενζύμου G6PD.

B1. Σταθερός συνδυασμός Λοπιναβίρης/Ριτοναβίρης (αναστολείς πρωτεάσης, σκεύασμα Kaletra, διαθέσιμο σε δισκία των 200mg50mg και σε σιρόπι 80mg/20mg). Η δοσολογία είναι 2 δισκία ανά 12ωρο ή 5 ml ανά 12ωρο για 7-14 ημέρες (από τρέχουσες κλινικές μελέτες)

Σε περίπτωση διαρροιών, μπορεί να γίνει χρήση αντιδιαρροἲκών φαρμάκων, αν κριθεί αναγκαίο. Χρειάζεται προσοχή στις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, καθώς η ριτοναβίρη είναι ισχυρός αναστολέας του κυτοχρώματος P450 3A4 (Πίνακας 1).

Β2. Σταθερός συνδυασμός Νταρουναβίρης\Κομπισιστάτης (αναστολέας πρωτεάσης/φαρμακοενισχυτής, σκεύασμα Rezolsta) : δεν υπάρχουν πολλά κλινικά στοιχεία για τη δράση του αλλά υπάρχουν θετικά in vitro δεδομένα δραστικότητας κατά του ιού. Σε κλινική μελέτη εν εξελίξει χορηγείται 1 χάπι ανά 24ωρο για 5 ημέρες.

Σημειώνεται ότι κατά την κρίση των ειδικών θεραπόντων ιατρών μπορεί να χρησιμοποιηθεί συνδυαστική αντιιϊκή θεραπεία, για παράδειγμα συγχορήγηση χλωροκίνης με αναστολείς πρωτεάσης, ιδιαίτερα επειδή τα φάρμακα αυτά δρουν σε διαφορετικούς στόχους.

Υπάρχει μικρή εμπειρία από τη χρήση α-ιντερφερόνης, χορηγούμενης μέσω εισπνοής/ψεκασμού (atomization inhalation). Δόση για ενήλικες: 10 μικρογραμμάρια σε αμπούλα 2 ml απεσταγμένο νερό (water for injection) ανά 12ωρο για 10 ημέρες.

Έχουν ξεκινήσει στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Κίνα κλινικές δοκιμές του αναλόγου νουκλεοτιδίων Remdesivir, το οποίο έχει βρεθεί να έχει δράση σε ευρύ φάσμα ιών, περιλαμβανομένου του SARS-nCoV2 αλλά και των ιών SARS, MERS, Ebola και Marburg. Μερικοί ασθενείς με COVID-19 έχουν λάβει ενδοφλέβιο Remdesivir (παρηγορητική χορήγηση) εκτός πλαισίου κλινικής δοκιμής. Δόση που χρησιμοποιείται στις κλινικές μελέτες είναι: 200 mg άπαξ ενδοφλεβίως, στη συνέχεια 100 mg ενδοφλεβίως ανά 24ωρο για 5-10 ημέρες.

Η τοσιλιζουμάμπη (tocilizumab, σκεύασμα Actemra) είναι ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων ιντερλευκίνης-6 (IL-6). Χρησιμοποιείται στη θεραπεία σοβαρών μορφών ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νόσου Still, κροταφικής αρτηρίτιδας. Επίσης χρησιμοποιείται στη θεραπεία του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκινών, το οποίο μπορεί να εκλύεται από βακτηριακές, μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις, ειδικά στο πλαίσιο νεοπλασματικών νοσημάτων συμπαγών οργάνων και αιματολογικών κακοηθειών υπό αγωγή με νεότερες βιολογικές θεραπείες, μεταμόσχευσης μυελού οστών και αντίδρασης μοσχεύματος εναντίον ξενιστή. Τα αυξημένα επίπεδα IL-6 έχουν συσχετιστεί με αυξημένη θνητότητα σε πνευμονία κοινότητας. Η Κινεζική κυβέρνηση έχει έρθει σε συμφωνία με την εταιρεία παραγωγής του σκευάσματος για την άμεση διαθεσιμότητά του για ασθενείς με σοβαρή πνευμονία από κορωνοϊό και αυξημένα επίπεδα IL-6 (μελέτη TACOS) .

Αντί της τοσιλιζουμάμπης (tocilizumab) μερικοί προτείνουν χορήγηση anakinra λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής και επομένως της δυνατότητας αλλαγής σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών. Η δοσολογία είναι 200 mg tid x 7-15 ημέρες.

Σε οποιαδήποτε περίπτωση χορήγησης φαρμάκου για ένδειξη πέρα από τις εγκεκριμένες από τους αρμόδιους ελληνικούς και διεθνείς οργανισμούς, είναι απαραίτητη η λήψη συγκατάθεσης του ασθενούς μετά από ενημέρωση, και έγκριση του Επιστημονικού Συμβουλίου του Νοσοκομείου με γνωστοποίηση στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων.

Τονίζεται η σημασία της επιτήρησης για γρίπη μέχρι το τέλος της εποχικής έξαρσης γρίπης και η ορθολογική χρήση των ειδικών αντιιϊκών φαρμάκων κατά της γρίπης, σύμφωνα με τις επίσημες κατευθυντήριες ελληνικές και διεθνείς οδηγίες.

Διευκρινήσεις

Εγκυμοσύνη. Πιθανόν να περιλαμβάνεται στους παράγοντες κινδύνου για σοβαρότερη νόσηση. Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία για να γίνει οποιαδήποτε θεραπευτική σύσταση και οποιεσδήποτε θεραπευτικές αποφάσεις θα πρέπει να ληφθούν κατά περίπτωση.

Παιδιά. Με βάση την έως τώρα αναφερθείσα εμπειρία, θεωρούνται χαμηλού κινδύνου για σοβαρή νόσηση. Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία για να γίνει οποιαδήποτε θεραπευτική σύσταση και οποιεσδήποτε θεραπευτικές αποφάσεις θα πρέπει να ληφθούν κατά περίπτωση και σε συνεννόηση με Παιδίατρο-Λοιμωξιολόγο. Στον Πίνακα 2 παρατίθενται οι τυπικές παιδιατρικές δόσεις για τη φωσφορική χλωροκίνη, τη θειική υδροξυχλωροκίνη για τη θεραπεία της ελονοσίας καθώς και οι παιδιατρικές δόσεις της λοπιναβίρης-ριτοναβίρης που έχουν χρησιμοποιηθεί στην HIV λοίμωξη.

Προφυλακτική χορήγηση αντιιϊκών

Σύμφωνα με την τρέχουσα διεθνή βιβλιογραφία, δεν συνιστάται χορήγηση αντιιϊκών ως χημειοπροφύλαξη.

Δείτε τους πίνακες με τις δοσολογίες και ολόκληρο το έγγραφο εδώ

Ανάρτηση chiourea.gr στο Επικαιρότητα - ΚΟΡΩΝΟΪΟΣ,  Επικαιρότητα - ΥΓΕΙΑ-ΙΑΤΡΙΚΗ

Διαβάστε επίσης:

• Ειδική Επιτροπή Λοιμωξιολόγων στους γονείς: Κρατήστε τα παιδιά στο σπίτι 10-3-2020
• Κορωνοϊός: Καλούμε το 210-5212054 του ΕΟΔΥ σε περίπτωση ανάγκης ~ Οδηγίες για την προστασία μας 29-2-2020
• Όχι, Ιταλός γιατρός ΔΕΝ έδωσε οδηγίες για τον εντοπισμό και την αντιμετώπιση του κορωνοϊού 8-3-2020